《自然-细胞生物》p53替代基因ATp63

　　

生物通报道，冷泉港实验室、霍华休斯医学院、斯坦福大学病理学系的科学家最近对p63亚型TAp63的研究取得新的进展，相关成果文章TAp63 induces senescence and suppresses tumorigenesis in vivo公布在《Nature Cell Biology》在线版上。

 

文章通讯作者是冷泉港实验室的副教授Alea A.Mills，1997年毕业于加州大学，主要从事癌症、发育、老化和实验胚胎学方面的研究。

 

在这篇新的研究文章中，Mills发现p53的同系物p63的TAp53亚型蛋白是一个强大的老化调节蛋白，它不仅调控老化还担当抑制肿瘤发生的功能。

 

p63是近年发现的p53家族成员之一，与p53在蛋白序列上同源性高达60 %，但研究发现这两个同源性蛋白在体内具有不同的作用。p63主要在各种上皮组织的发育、 分化和形态发生上起重要作用，对于胚胎形成过程中外胚层的发育具有重要的意义。由于启动子的不同和3’端剪切方式的不同，p63基因可编码多种具有不同活性的异构体，可分成两大类：具有反式激活区的TA异构体和N末端截短的ΔN异构体．TA异构体具有p53样活性诱导细胞周期停滞和凋亡，ΔN异构体则抑制p53的功能促进转化细胞的生长。

 

虽然p63，在肿瘤发生中更多的是致癌作用而不是抑癌作用． p63的功能及其调控以及在肿瘤中的作用目前还不十分清楚，

 

由于p63具有两种功能迥异的亚型，因此，p63在肿瘤发生中所起的作用一直备受争议，究竟p63主要发挥抑制肿瘤还是促进肿瘤的作用很难界定。

 

Mills发现，TAp63可诱导老化，一旦缺乏p63则可能促进肿瘤的发生。研究小组使用一种新的p63模式小鼠为动物模型，研究发现TAp63对Ras诱导的衰老控制具有重要的作用。一旦p53和TAp63同时缺失，将导致Ras介导的肿瘤发生过程加剧。

 

而在p53缺失的情况下，TAp63具有促进Ras诱导衰老抑制癌症发生的功能。这表明，TAp63能独立于p53以外，发挥抑制癌症发生的功能。这也就意味着，TAp63可能成为治疗癌症的新的靶位。

（生物通 小茜）

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Nature Cell Biology

Published online: 8 November 2009 | doi:10.1038/ncb1988

 

TAp63 induces senescence and suppresses tumorigenesis in vivo

Xuecui Guo1, William M. Keyes1,4, Cristian Papazoglu1,5, Johannes Zuber1, Wangzhi Li1, Scott W. Lowe1,2, Hannes Vogel3 & Alea A. Mills1

 

【Abstract】

p63 is distinct from its homologue p53 in that its role as a tumour suppressor is controversial, an issue complicated by the existence of two classes of p63 isoforms1. Here we show that TAp63 isoforms are robust mediators of senescence that inhibit tumorigenesis in vivo. Whereas gain of TAp63 induces senescence, loss of p63 enhances sarcoma development in mice lacking p53. Using a new TAp63-specific conditional mouse model, we demonstrate that TAp63 isoforms are essential for Ras-induced senescence, and that TAp63 deficiency increases proliferation and enhances Ras-mediated oncogenesis in the context of p53 deficiency in vivo. TAp63 induces senescence independently of p53, p19Arf and p16Ink4a, but requires p21Waf/Cip1 and Rb. TAp63-mediated senescence overrides Ras-driven transformation of p53-deficient cells, preventing tumour initiation, and doxycycline-regulated expression of TAp63 activates p21Waf/Cip1, induces senescence and inhibits progression of established tumours in vivo. Our findings demonstrate that TAp63 isoforms function as tumour suppressors by regulating senescence through p53-independent pathways. The ability of TAp63 to trigger senescence and halt tumorigenesis irrespective of p53 status identifies TAp63 as a potential target of anti-cancer therapy for human malignancies with compromised p53.